酒精性肝纤维化的发病机制进展

肝细胞损伤、枯否细胞的活化是肝纤维化启动的重要因素，而肝星状细胞（HSC）的活化是肝纤维化发生的中心环节。枯否细胞在肠源性内毒素、坏死的肝细胞释放的氧自由基及产生的脂质过氧化物作用下，使枯否细胞活化并释放大量的细胞因子，如TGF-β、血小板源生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等，这些因子通过促进肝星状细胞（HSC）的增殖及转化、促进细胞外基质的合成、降低胶原酶的合成，在酒精性肝纤维化、肝硬化形成中起重要的作用。酒精导致HSC增殖、活化的机制不甚明了。导致HSC增殖、活化的刺激在总体上可分为2大类，即炎症性信号及非炎症性信号。前者指损伤的肝细胞、炎症细胞释放的炎性细胞因子，如IL-1、TNF-α、IL-6及趋化因子等；后者指乙醇代谢产物乙醛及其形成的乙醛-蛋白质加合物等，它们可刺激培养的HSC合成胶原。乙醇可通过低氧刺激HSC活化并分泌胶原。另外，慢性酒精摄入可减少肝脏视黄酸的浓度，减弱视黄醛的信号传递，促进AP-1蛋白在大鼠肝脏中的表达，这可能也是酒精摄取导致HSC增殖活化及肝纤维化形成的机制之一。HSC增殖、活化导致细胞外基质在Disse间隙中沉积，使肝窦内皮细胞窗孔直径减小，导致肝窦毛细血管化，加重肝中央小静脉缺氧，加重并加速肝纤维化的形成。

脂肪肝或脂肪变性是ALD最早的病理改变，是饮酒所致的最常见的肝脏病变。除了再生的细胞区域外，大部分肝细胞内可见大小不等的脂肪小滴。有些融合成较大的液滴（大脂滴型）并占据整个胞浆。脂肪常聚集在3带（中央区）和2带（中间区）。脂肪变性的晚期可出现脂肪空泡，通常位于门静脉周围，脂肪空泡由几个肝细胞内的脂肪滴融合而成。其他特征包括：早期出现的水样变性及巨大的环状线粒体。此外，在肝腺泡III带可见到肝窦和肝细胞周围的结缔组织。胶原纤维在Disse间隙中也能出现，在肝窦内皮下形成一连续的膜状结构。在这类ALD中还会出现静脉病变，静脉闭塞性损害，主要影响60~1200um直径的肝小静脉，与ALD组织学改变及临床表现呈正相关，有严重静脉闭塞性损害的患者多合并难治性腹水，易死于肝衰或静脉曲张出血。有些病人的终末肝微静脉周围明显硬化，这种病变称为硬化性玻璃样坏死或中央性玻璃样硬化。在发生肝硬化之前这种病变就可引起门脉高压，而且可能是发生肝硬化的早期表现之一。静脉瘢痕（常见于静脉受阻疾病）能导致无明显硬化的门脉高压。

      在脂肪肝发展成肝硬化的中间过程中可见到有弥漫性炎性细胞浸润及坏死的酒精性肝炎。细胞坏死及中央带（III带）缺氧会刺激胶原形成。但是在贮脂Ito细胞转化成为成纤维细胞时会发生纤维化，而纤维化可不经过酒精性肝炎直接发展为肝硬化。免疫组化发现ALD患者在肝窦壁、门管及肝小静脉末端周围的纤维组织染色阳性，活动性肝硬化患者HA染色增强。在严重酗酒者中大约20%的病人可发生肝硬化，其肝脏内可见完整的小结节，正常结构被一些纤维间隔和结节破坏。虽然炎性细胞浸润和脂肪肝是其特征性病变，组织学变化偶尔也类似慢性活动性肝炎。如果停止酗酒，而且肝脏发生再生反应，则可表现为混合性肝硬化。酒精性肝硬化是一种晚期疾病，10%~20%的长期慢性大量饮酒的患者可发生。虽然小结节性硬化是脂肪肝和酒精性肝炎的表现，但在酒精性肝硬化时也很明显。一些存活的肝细胞可再生。肝硬化逐渐从小结节型发展为大结节型，肝脏出现皱缩、变小。

1980年Admondson依据5000例嗜酒患者尸检及3000例肝穿，总结了不同阶段ALD的病理改变，同期国际病理学组提出ALD的病理形态学诊断指标：1）肝细胞损伤，气球样变、坏死；2）中性粒细胞浸润；3）窦周纤维化，形成网格样结构；4）非特征性常见病变：脂肪变、桥接坏死、小胆管增生、肝静脉纤维化、嗜酸性小体、嗜酸性颗粒状肝细胞、巨大线粒体及淤胆。依据这些病理改变国外对ALD的病理组织学分型一般分为三型，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化。我国在ALD的病理研究方面也有报道，ALD基本病变为:(1)肝细胞变性,包括大泡状肝细胞脂变,灶状肝细胞变小,灶状气球样变等;( 2)肝细胞坏死灶形成伴中性粒细胞浸润,肝细胞内巨大线粒体或麦氏小体;(3)窦周纤维化、肝纤维化及细结节性肝硬变等。而且为了使病理分类更加明确、客观，将ALD的三项基本病变脂肪变、炎症改变（包括肝细胞变性、坏死，中性粒细胞及淋巴细胞浸润，Mallory小体形成）、纤维化，依据病变程度各分为4级，纤维化的4级为肝硬化。据此将ALD分为：即轻症ALD(占30.6%),酒精性脂肪肝10.5%),酒精性肝炎(16.9%), 酒精性肝纤维化(34.7%)和酒精性肝硬化(7.3%)。后者较欧美及日本为少。各类型及其轻、中、重亚型与肝功变化程度一致。同时利用该分类进行二次肝穿前后对比。结果表明本方案适用明确划分病变程度,动态观察病情,指导临床治疗。赵静波、王泰龄观察103例嗜酒者的肝穿标本，将其肝脏病理变化可分为6个类型:Ⅰ，轻症ALD 43例(41.7%)；Ⅱ，酒精性脂肪肝9例(8.7%)；III，酒精性肝炎10例(9.7%);Ⅳ,酒精性肝纤维化21例(20.4%)；Ⅴ,酒精性肝硬化8例(7.8%)；Ⅵ，ALD合并慢性病毒性肝炎12例(11.7%)。结果示肝脏病变程度与饮酒量呈正相关，我国ALD病变程度明显轻于欧美和日本，ALD的病理和病理类型在东西方国家有很大的差别。这可能与我国的饮酒、饮食习惯有关。

      ALD与病毒性肝炎的组织学改变有一定的差异。赵静波、王泰龄等对54例单纯ALD，65例慢性乙型肝炎和14例急慢性丙型肝炎的肝穿标本的病理变化进行了比较。在各型ALD中常见的肝细胞变性，如肝脂变、小型肝细胞、巨大线粒体和麦氏小体以及窦周纤维化，在病毒性肝炎中均少见，P值小于0.05和0.01。而病毒性肝炎中常见的汇管区及其周围炎、碎屑状坏死和桥接坏死以及肝窦内淋巴细胞渗出，在ALD中少见，且程度较轻。这对鉴别ALD及病毒性肝炎有意义。